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Genomische Prńdiktion der Herzinsuffizienz

 


Prof. Dr. Gerd Hasenfu▀

Teilprojektleiter

 

Prof. Dr. Gerd Hasenfu▀

 

Herz-Zentrum G÷ttingen

Robert-Koch-Str. 40

37075 G÷ttingen

email:  hasenfus@med.uni-goettingen.de

Tel:       0551-396 351

 

 


Weitere Informationen zum Teilprojekt finden Sie auf der englischen Seite.

 


Die diastolische Dysfunktion, im Gegensatz zur systolischen Variante, wurde erst kŘrzlich als eine eigenstńndige Erkrankung anerkannt. Obwohl die diastolische Dysfunktion weniger b÷sartig zu verlaufen scheint, hat sie doch eine etwa 8% betragende Letalitńt. Neueste wissenschaftliche Daten weisen darauf hin, dass die Prńvalenz dieser Erkrankung im Alter ansteigt und bei den Řber 65 jńhrigen etwa 15,8% betrńgt. Die finanzielle Belastung fŘr die Volkswirtschaften ist immens: etwa 25% aller Ausgaben fŘr Herzerkrankungen werden fŘr diese Gruppe aufgewendet.

 

Die prńzise Kenntnis der zu Grunde liegenden Mechanismen wird zu neuen therapeutischen Optionen und vielleicht sogar zur Vermeidung dieser Erkrankung fŘhren.

 

Bislang wurden noch keine Untersuchungen Řber die der diastolischen Dysfunktion zu Grunde liegenden genetischen Ursachen durchgefŘhrt. Das Gleiche gilt fŘr Proteom und Transkriptom Untersuchungen.

 

Wir fŘhren deshalb eine Analyse an Patienten mit Risikofaktoren fŘr die Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion durch. Hierzu zńhlen ▄bergewicht, Bluthochdruck, Diabetes und h÷heres Alter. Wir untersuchen ebenfalls, welche Faktoren dazu fŘhren, weshalb eine asymptomatische diastolische Dysfunktion zu einer symptomatischen wird, und weshalb sie in manchen Fńllen sogar zu einer kombinierten diastolischen und systolischen Herzerkrankung fŘhrt. Kern dieser Untersuchungen bildet unsere gut charakterisierte Kohorte bestehend aus etwa 1000 Patienten mit asymptomatischer diastolischer Dysfunktion, die weiter beobachtet wird, bis eventuell kombinierte St÷rungen auftreten. Pathophysiologisch liegt einer diastolischen Dysfunktion eine abnormale Erschlaffung (Relaxation) des Herzmuskels zu Grunde, die durch Verńnderungen der Myofilament Interaktion oder des Kalzium Metabolismus als auch durch eine Verńnderung der extrazellulńren (extrazellulńre Matrix) sowie der intrazellulńren passiven Elastizitńt (Titin) vermittelt wird. Wir untersuchen deshalb solche Gene in dem genetischen Material unserer Patienten, die fŘr diese Komponenten verantwortlich sind (sarkoplasmatische Retikulum ATPase (SERCA), Phospholamban, Ryanodin Rezeptor, Titin, Muskel LIM Protein (MLP), Na/Ca Austauscher). Ausserdem werden die Gene Troponin I, C, T, Tropomyosin C als auch das Myosin bindende Protein C (MyBPC) untersucht.

 

DarŘberhinaus wird eine von uns erstellte MyBPC defiziente Mauslinie untersucht. Bei diesen Mńusen haben wir bei hńmodynamischen Untersuchungen festgestellt, dass diese Tiere eine schwere, isolierte diastolische Dysfunktion aufweisen. Diese Mauslinie ist geradezu ideal fŘr unsere Fragestellung.

 

In vorausgegangenen Untersuchungen haben wir bereits Mutationen im MLP Gen bei Patienten gefunden. Um die Mechanismen, die zur Erkrankung fŘhren, besser untersuchen zu k÷nnen, haben wir diese Mutation in ein Mausmodell eingebaut (W4R-MLP). Auch die komplett MLP defizienten Tiere weisen einen Defekt in der diastolischen Dysfunktion auf. Beide Linien, die komplett MLP defiziente als auch die W4R-MLP Linie, werden von uns intensiv auf Defekte in der diastolischen Funktion untersucht.

 

Die Tiermodelle werden genutzt um Transkriptom und Proteom Analysen als auch Signaltransduktionsprozesse zu studieren (z. B. Akt/GSK 3b).

Die Analyse der diastolischen Dysfunktion wird helfen, Patienten mit dieser Erkrankung besser identifizieren zu k÷nnen und neue therapeutische Optionen zu entwickeln.

 

 

 

 


Arbeitsgruppe Prof. Dr. Hasenfu▀

Arbeitsgruppe Prof. Dr. Hasenfu▀






 

Entwicklungsprozess von embryonalen

Stammzellen bis zu ausdifferenzierten,

kontraktionsfńhigen Kardiomyozyten bei Maus bzw. Ratte.


 

 

weitere Bilder und Informationen ->


 

 

 

Referenzen:

 

1. Andreas, S., H. Reiter, et al. (2004). "Differential effects of theophylline on sympathetic excitation, hemodynamics, and breathing in congestive heart failure." Circulation 110(15): 2157-62.

 

2. Damy, T., P. Ratajczak, et al. (2004). "Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart." Lancet 363(9418): 1365-7.

 

3. Hasenfuss, G., L. S. Maier, et al. (2002). "Influence of pyruvate on contractile performance and Ca(2+) cycling in isolated failing human myocardium." Circulation 105(2): 194-9.

 

4. Hasenfuss, G. and W. Schillinger (2004). "Is modulation of sodium-calcium exchange a therapeutic option in heart failure?" Circ Res 95(3): 225-7.

 

5. Hasenfuss, G. and T. Seidler (2003). "Treatment of heart failure through stabilization of the cardiac ryanodine receptor." Circulation 107(3): 378-80.

 

6. Hermann, H. P., B. Pieske, et al. (1999). "Haemodynamic effects of intracoronary pyruvate in patients with congestive heart failure: an open study." Lancet 353(9161): 1321-3.

 

7. Kn÷ll, R., M. Hoshijima, et al. (2002). "The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy." Cell 111(7): 943-55.

 

8. Kogler, H., O. Hartmann, et al. (2003). "Mechanical load-dependent regulation of gene expression in monocrotaline- induced right ventricular hypertrophy in the rat." Circ Res 93(3): 230-7.

 

9. Pieske, B., L. S. Maier, et al. (2002). "Rate dependence of [Na+]i and contractility in nonfailing and failing human myocardium." Circulation 106(4): 447-53.

 

10. Teucher, N., J. Prestle, et al. (2004). "Excessive Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase Expression Causes Increased Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ Uptake but Decreases Myocyte Shortening." Circulation.

 

 

 


Informationen zum Klinikum finden Sie unter:

http://www.herzzentrum.med.uni-goettingen.de


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